小核酸是一类由12至30个核苷酸构成单链或双链结构的生物分子，涵盖反义寡核苷酸、小干扰RNA等多种类型。
小核酸是一类在生物制药创新中具有巨大潜力和广阔应用前景的分子，以下是关于小核酸的详细介绍：
定义与结构
小核酸药物涵盖反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）以及核酸适配体（Aptamer）等，通常由12至30个核苷酸构成单链或双链结构。
合成方式
小核酸的合成方式主要有固相合成和生物合成法，目前主流的化学合成方法为固相亚磷酰胺法，通过合成仪在固相载体上精确控制核苷酸的添加顺序，经过多个循环合成出特定序列的小核酸，每个循环主要包括脱保护、偶联、氧化及加帽四个步骤，而基于聚合酶的生物催化法制备的核酸，对其序列长度可以没有限制，但对修饰核苷酸的位置、数量和复杂性的控制是非常有限的。
作用机制
ASO：其mRNA或其它RNA互补的DNA或RNA分子，可以与mRNA或者PremRNA特异性的互补结合，抑制该mRNA的翻译或引起mRNA的降解，调节蛋白的表达及细胞的生长、分化等，从而起到治疗疾病的作用。
siRNA：双链RNA或发卡结构RNA经核酸内切酶剪切后形成，在解旋酶作用下生成正义链和反义链，并形成RNA诱导沉默复合体RISC，RISC将靶基因的mRNA切割降解，从而抑制靶基因的表达。
miRNA：前体miRNA被转运到细胞质中，核酸内切酶将其剪切成约为2024bp的miRNA双链，随后被载入RISC中，一条单链miRNA被降解，另一条成熟的单链miRNA分子与靶mRNA序列互补配对，调节基因的表达。
Aptamer：人工合成的短单链DNA或者RNA序列，其通过自身的三维构型与其标靶，如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合。
临床应用
小核酸药物在临床上主要用于治疗多种疾病，包括但不限于肿瘤、罕见病（如肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩等）、心血管疾病、肾脏疾病、高脂血症、乙型肝炎、非酒精性脂肪性肝病等。
优势与挑战
优势：小核酸药物具有特异性靶向多个基因从而治疗疾病的潜力，可干涉细胞的增殖、血管生成、转移、化疗抗性等，相比抗体药，核酸药物研发阶段不需要进行复杂蛋白修饰和CMC开发（工艺和质量控制），生产阶段制备工艺相对简单，不需要大规模哺乳动物细胞发酵和蛋白纯化，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。
挑战：小核酸药物在人体内容易被水解掉，稳定性不足；由于其带有负电荷且是大分子，很难通过细胞膜进入细胞内部发生作用，并且也不具有对特定组织或者细胞的靶向能力，小核酸药物的毒副作用也不容忽视，如正义链与同源基因进行配对使得同源基因表达沉默，引发正义链介导的脱靶效应，或者小核酸药物引发体内免疫反应等。
发展趋势
随着技术的不断进步，小核酸药物的研发和应用前景越来越广阔，有望看到更多针对“不可靶向”、“不可成药”疾病的治疗药物问世，形成继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮。
FAQs
Q1: 小核酸药物与传统药物相比有哪些显著优势？
A1: 小核酸药物具有特异性靶向多个基因的能力，能够治疗传统药物难以触及的疾病，它们不需要复杂的蛋白修饰和CMC开发，生产工艺相对简单，且具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。
Q2: 小核酸药物在临床应用中面临哪些主要挑战？
A2: 小核酸药物在临床应用中面临的主要挑战包括稳定性不足（易被水解）、细胞穿透能力差（难以通过细胞膜进入细胞内部）、缺乏组织或细胞特异性靶向能力，以及潜在的毒副作用（如脱靶效应和免疫反应）。
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